L’identification de ce gène lié à la fois à l'épilepsie et à l'autisme, décodé par cette étude menée par des neurobiologistes de la Northwestern University (Illinois) et dont le rôle est documenté dans la revue Brain, promet de pouvoir mieux prédire le pronostic des jeunes patients, et mieux identifier les participants éligibles pour les essais cliniques menés sur de nouveaux médicaments de précision- dont notamment les thérapies géniques.
Il s’agit précisément de modifications du gène SCN2A et ces mutations affectent l'âge du début des crises et la gravité d'autres déficiences neurologiques chez les enfants porteurs. Des troubles neurologiques, liés au SCN2A, avaient déjà été identifiés, et bien que rares en population générale, sont documentés comme une affection neurodéveloppementale monogénique caractérisée par des convulsions infantiles, des troubles du spectre autistique (TSA) et des déficiences intellectuelles. La gravité de ces troubles varie considérablement d'un patient à l'autre
1 changement génétique dans le gène SCN2A peut suffire à entraîner des convulsions,
mais aussi un large spectre d'autres symptômes neurologiques et de déficiences plus ou moins sévères en matière de mobilité, de communication, d'alimentation et même de vision. Cependant, jusqu’à cette recherche le processus induit par la protéine SCN2A restait mal compris.
L’étude contribue à expliquer comment et quelles modifications du gène SCN2A affectent le développement d'un enfant autiste ou épileptique, l'âge de début des crises et la gravité des autres déficiences neurologiques. La recherche est menée auprès de 81 familles du monde entier et sur des données permettant d’identifier les variantes SCN2A. L'âge médian des enfants était de 5,4 ans. L’analyse « en profondeur » des effets fonctionnels de chaque variante de SCN2A sur les canaux sodiques – de minuscules portes situées dans les membranes des cellules nerveuses qui contrôlent le flux d’ions sodium dans la cellule et aident les neurones du cerveau à fonctionner correctement- révèle que :
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les variantes du gène SCN2A modifient le fonctionnement du canal sodium ;
- selon la variante, le canal peut être hyperactif (les ions sodium circulent plus librement) ou complètement inactif (le canal ne fonctionne pas du tout) ;
- des variantes font également fonctionner le canal de manière plus complexe ;
- il existe ainsi tout un spectre d'effets des variantes de SCN2A sur la fonction des canaux sodiques, depuis les canaux hyperactifs jusqu'aux canaux complètement inactifs ;
- l'état clinique de chaque enfant participant varie en fonction de l'impact fonctionnel de SCN2A sur le canal ;
- des canaux hyperactifs sont généralement associés à l’apparition de crises au cours de la première semaine de vie ;
- une fonction des canaux plus altérée est plus fréquente lorsque l'âge du début des crises est plus élevé ;
- des canaux totalement inactifs sont généralement associés à l’absence de crises ;
- les participants les plus gravement atteints (incapables de marcher, de communiquer, de manger, d'utiliser leurs mains) sont aussi ceux dont les crises démarrent au plus jeune âge et qui présentent des canaux hyperactifs ;
- au fur et à mesure que l’âge au début des crises augmente et que les canaux deviennent moins actifs, les déficiences neurologiques ont tendance à être plus légères.
Le gène SCN2A et ses mutations sont donc définitivement associés aux crises et aux différents degrés de manifestation. La recherche, en clarifiant la relation entre les conséquences fonctionnelles des mutations de SCN2A, le phénotype primaire (autisme versus épilepsie et âge au début des crises chez les épileptiques) et la gravité globale des déficiences de l'enfant (mobilité, etc.) apporte une meilleure compréhension générale de ces 2 troubles et marque une étape aussi vers une meilleure prédiction du pronostic.
Avec des implications pour le traitement : les nouveaux médicaments devraient être adaptés aux variantes de SCN2A. Mais aussi des implications pour les essais cliniques :
mieux identifier les patients les mieux éligibles aux essais cliniques de nouvelles thérapies de précision, ciblant le gène SCN2A.
Source: Brain 23 April, 2024 DOI: 10.1093/brain/awae125 Expanded clinical phenotype spectrum correlates with variant function in SCN2A-related disorders
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